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2020, 37(1):51-56.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.19423

鄰苯二甲酸二異癸酯急性染毒對小鼠腎臟的影響及其作用機制


湖北科技學院基礎醫學研究中心, 環境-免疫與神經系統疾病實驗室, 湖北 咸寧 437100

收稿日期: 2019-06-19;  錄用日期:2019-01-30;  發布日期: 2020-02-14

基金項目: 湖北省大學生創新訓練計劃項目(s201910927038);湖北省衛生計生委重點支撐項目(WJ2017Z027);湖北省高等學校優秀中青年科技創新團隊計劃項目(T201717)

通信作者: 馬萍, Email: [email protected]  

作者簡介:

普光吉(1999-), 男, 本科生; E-mail:[email protected]

倫理審批??已獲取

[背景] 鄰苯二甲酸二異癸酯(DiDP)是一種新型增塑劑,可經多種途徑進入人體。目前國內對DiDP腎毒性作用的研究不多,DiDP是否可通過氧化應激導致受試動物發生腎損傷尚不清楚。

[目的] 探討不同劑量的DiDP暴露對雄性Balb/c小鼠腎臟的影響及可能機制。

[方法] Balb/c小鼠隨機分為空白對照組(生理鹽水)、不同劑量DiDP組(0.15、1.5、15、150 mg/kg)、Vit E組(100 mg/kg)、聯合處理組(150 mg/kg DiDP+100 mg/kg Vit E)共7組,每組8只。灌胃染毒14 d后,觀察腎組織切片病理學變化,檢測腎組織活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)、8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和血清尿素氮(UREA)、肌酐(CREA)水平。

[結果] 與空白對照組比較,150 mg/kg DiDP組小鼠腎組織ROS、MDA、8-OHdG水平及血清UREA、CREA含量升高,GSH水平降低,差異均有統計學意義(P < 0.05);腎組織切片結果顯示DiDP劑量越高,腎臟損傷越嚴重。加入Vit E干預后,與150 mg/kg DiDP組比較,聯合處理組小鼠腎組織ROS、MDA、8-OHdG水平及血清UREA、CREA含量下降,GSH水平上升,差異均有統計學意義(P < 0.05),同時腎組織切片結果也顯示Vit E可在一定程度上降低150 mg/kg DiDP造成的腎損傷。

[結論] DiDP可能通過氧化應激途徑導致受試小鼠腎組織發生病理損傷。

關鍵詞: 增塑劑;  鄰苯二甲酸二異癸酯;  腎損傷;  活性氧;  尿素氮;  肌酐 

鄰苯二甲酸酯(phthalates,PAEs)類增塑劑因可增加塑料制品的可塑性和柔韌性,被廣泛應用于皮革制品、汽車內飾、地板、醫療設備,甚至酒類、調味品中[1-2]。已有研究表明,傳統PAEs類增塑劑具有類雌激素作用[3],對人類的生殖發育具有毒性,故歐盟成員國已嚴格限制傳統PAEs類增塑劑的使用。新型增塑劑鄰苯二甲酸二異癸酯(diisodecyl phthalate,DiDP)作為傳統PAEs類增塑劑的替代品,因其生殖發育毒性相對較低而受到推薦,目前已廣泛應用于日用化工領域[4]。Cho等研究[5]發現,>400 mg/L DiDP能使Fischer 344大鼠的存活率和體重均下降,肝臟、腎臟發生腫脹。Cho等[6]研究指出,DiDP和傳統PAEs類塑化劑類似,可誘導雄性小鼠肝細胞中過氧化物酶體大量增加,造成肝臟損傷。其他研究顯示,DiDP經口攝入可通過氧化應激加重Balb/c小鼠的變態反應性皮炎,通過線粒體-Caspase途徑誘導昆明小鼠的肝臟損傷,提示氧化應激可能參與DiDP的毒理學過程[7-8]。

目前,國內對DiDP腎毒性作用的研究較少[9],DiDP是否可通過氧化應激導致腎損傷尚不清楚。維生素E(vitamin E,Vit E)是一種天然的抗氧化劑,其抗氧化作用可以保護生物體免受氧化應激損傷[10]。本實驗以雄性Balb/c小鼠為實驗對象,通過不同劑量DiDP灌胃處理受試小鼠后,觀察腎組織切片的病理學變化,以腎組織活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、還原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)、8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine,8-OHdG)、血清尿素氮(urea nitrogen,UREA)、血清肌酐(creatinine,CREA)為評價指標,同時加入Vit E進行干預,探究不同劑量的DiDP對雄性Balb/c小鼠腎臟的影響及其作用機制。

1   材料與方法

1.1   實驗動物

56只受試雄性Balb/c小鼠[5周齡,體重(16.1± 0.4)g]購自湖北省實驗動物研究中心,實驗動物許可證號:SYXK(鄂)2013-0071,動物質量合格證號:No.42000600001035。所有實驗程序均經湖北科技學院實驗動物倫理委員會批準(編號:2017-02-001)。

1.2   試劑與儀器

DiDP(質量分數≥ 99.6%)、Vit E(質量分數≥ 99%)、Hoechst33258熒光染料、二氯二氫熒光素-乙酰乙酸酯(質量分數>99.9%)、蛋白酶K(Sigma,美國),硫代巴比妥酸(分析純,國藥集團,中國),GSH試劑盒(南京建成,中國),8-OHdG ELISA試劑盒(濟南朋遠,中國),CREA、UREA試劑盒(深圳庫貝爾,中國);Hidex Chameleon V多功能熒光酶標儀(Hidex,芬蘭),Power wave XS酶標儀(Bio-Tek,美國),DP73光學顯微鏡(Olympus,日本),5424/5424R低溫冷凍離心機(Eppendorf,德國),RM2245切片機(Leica,德國),iMagic-V7動物自動生化分析儀(深圳庫貝爾,中國)。

1.3   動物分組與染毒

實驗小鼠稱重記錄后隨機分為7組(8只/組),含1個空白對照組(生理鹽水)、4個不同劑量DiDP組、1個Vit E組和1個聯合處理組。美國消費品安全委員會在2010年提出,成人的DiDP可接受日攝入量為0.15 mg/(kg·d)[11]。據此,本研究中DiDP以吐溫80(Tween80)助溶(VDiDP: VTween80 =1: 1),再加入生理鹽水依次稀釋成15、1.5、0.15、0.015 g/L共4種質量濃度的使用液。參考Peng[10]的研究,Vit E劑量選擇為100 mg/(kg·d);Vit E組給予100 mg/kg Vit E,聯合處理組給予150 mg/kg DiDP 3 h后再給予100 mg/kg Vit E。各組小鼠每天均經口灌胃給藥1次,給藥量為10 mL/kg,最終染毒劑量是0.15、1.5、15、150 mg/kg,染毒周期14d[9]。

1.4   腎臟組織切片的制備和觀察

染毒14 d結束后,每組隨機選取1只小鼠用于觀察病理切片。頸椎脫臼處死小鼠,立即解剖后取出腎臟,并用4%(體積分數)多聚甲醛固定,常規脫水、石蠟切片,經HE染色后鏡下觀察腎組織切片的病理學變化。

1.5   腎功能的測定

小鼠麻醉后心臟取血,4℃離心15min(3000r/min,離心半徑10 cm),取血清樣本200 μL,加雙蒸水600 μL稀釋,用于UREA、CREA的檢測。

1.6   腎組織勻漿的制備

腎臟稱重后置于預冷的磷酸鹽緩沖液(pH=7.5)中漂洗,用濾紙拭干,加預冷的磷酸鹽緩沖液制成質量分數為10%的勻漿液,4℃離心10min(10000r/min,離心半徑10 cm)后取上清,用于ROS、MDA、GSH和8-OHdG的檢測[12]。

1.7   氧化應激指標的檢測

1.7.1   ROS含量測定

取100 μL腎臟組織勻漿上清液于酶標板中,加入100 μL熒光染料二氯二氫熒光素-乙酰乙酸酯,孵育箱內37℃避光反應5min,用熒光酶標儀檢測各孔485 nm處激發光、528 nm處發射光的熒光強度,ROS含量以相對熒光強度表示。

1.7.2   MDA含量測定

取0.5 mL組織勻漿上清于10mL離心管中,加入質量分數為0.6%硫代巴比妥酸溶液,100℃水浴15 min,冷水冷卻后取1 mL,4℃離心10 min(10 000 r/min,離心半徑10 cm),取上清液200 μL于酶標板內檢測450、532、600 nm處的光密度值(D450、D532、D600)。MDA含量(CMDA,μmol/L)=6.45×(D532-D600)- 0.56×D450。

1.7.3   GSH含量測定

嚴格按照試劑盒的操作說明進行GSH含量的測定,檢測各孔412 nm處的光密度值(D測定值),GSH含量(nmol/L)=D測定值/0.0023,R2=0.997。

1.7.4   8-OHdG含量測定

嚴格按照試劑盒的操作說明進行8-OHdG含量的測定,檢測各孔450 nm處的光密度值(D450)。以標準品濃度0、3、6、12、24、48 μg/L等為橫坐標,以D450為縱坐標,繪制標準曲線,根據標準曲線來確定樣品中8-OHdG的含量。ELISA試劑盒靈敏度為0.5μg/L。

1.8   統計學分析

計量數據均用均數±標準差(x±s)表示,應用GraphPad Prism 6.0進行統計分析,組間比較應用單因素方差分析,多個均數之間兩兩比較采用q檢驗,檢驗水準α=0.05。

2   結果

2.1   腎組織病理學變化

圖 1可知,空白對照組及Vit E組小鼠腎組織切片結構正常,而DiDP組均可見不同程度的病理學變化。0.15mg/kg DiDP組腎小球體積增大,腎小管上皮細胞水腫,管腔變形;1.5 mg/kg DiDP組腎小球體積增大,血管球呈分葉狀,腎小管上皮細胞嚴重水腫,管腔變形;15 mg/kg DiDP組腎小球毛細血管擴張,細胞增生,腎小管上皮細胞進一步水腫,管腔受壓;150 mg/kg DiDP組腎小球毛細血管進一步擴張,細胞增生明顯,球體肥大,與球囊壁界限不清,腎小管間擠壓嚴重,上皮細胞損傷明顯,偶見紅細胞;聯合處理組腎小球毛細血管擴張明顯,球體肥大但與球囊壁界限尚清,腎小管管腔形態尚清,上皮細胞水腫。結果表明,DiDP暴露劑量越大,腎損傷越嚴重,而Vit E可緩解腎組織損傷。

圖 1

各實驗組小鼠腎組織的病理學觀察結果(×400,HE染色)

2.2   小鼠血清CREA和UREA含量

圖 2可知,小鼠血清CREA、UREA含量隨著DiDP染毒劑量的升高,有逐漸上升的趨勢。與空白對照組比較,15、150mg/kg DiDP組血清CREA含量升高(q=1.584,P=0.012;q=3.649,P=0.007);與150mg/kg DiDP組比較,聯合處理組血清CREA含量下降(q=1.314,P=0.027)(圖 2A)。與空白對照組比較,150 mg/kg DiDP組血清UREA含量升高(q=1.421,P=0.009);與150 mg/kg DiDP組比較,聯合處理組UREA含量下降(q=1.248,P=0.008)(圖 2B)。

圖 2

各實驗組小鼠血清CREA(A)和UREA(B)含量(n=7)

2.3   小鼠腎組織ROS、MDA、GSH和8-OHdG含量

圖 3顯示,隨DiDP暴露劑量的升高,ROS、MDA、8-OHdG含量呈現上升趨勢,GSH含量呈現下降的趨勢。ROS含量變化見圖 3A,與空白對照組比較,DiDP 1.5、15、150 mg/kg組ROS含量升高(q=5.405,P=0.038;q=2.270,P=0.002;q=2.105,P=0.005);而與150 mg/kg DiDP組比較,聯合處理組ROS含量下降(q=6.311,P=0.022)。MDA含量變化見圖 3B,與空白對照組比較,DiDP 1.5、15、150 mg/kg組MDA含量均升高(q=3.063,P=0.037;q=5.891,P=0.024;q=1.081,P=0.001);與150 mg/kg DiDP組比較,聯合處理組MDA含量下降(q=7.603,P=0.041)。GSH含量變化見圖 3C,與空白對照組比較,150 mg/kg DiDP組GSH含量下降(q=2.722,P=0.001);與150 mg/kg DiDP組比較,聯合處理組GSH含量升高(q=1.242,P=0.027)。8-OHdG含量變化見圖 3D,與空白對照組比較,150 mg/kg DiDP組8-OHdG含量升高(q=3.183,P=0.000 1);與150 mg/kg DiDP組比較,聯合處理組8-OHdG含量下降(q=3.722,P=0.002)。

圖 3

各實驗組小鼠腎ROS(A)、MDA(B)、GSH(C)和8-OHdG(D)含量(n=7)

3   討論

與其他PAEs類似,DiDP不與塑料共價結合,較易進入環境,可通過皮膚、口腔和吸入途徑進入人體內[13]。歐盟規定,食品中DiDP和鄰苯二甲酸二異辛酯的總和上限為9.0mg/kg[14]。2011年,中國臺灣食品中首次檢測到包括DiDP在內的增塑劑含量超標[15]。已有動物研究表明,通過飲食攝入的DiDP可誘導受試小鼠的肝毒性[9];Ma等[16]研究也表明,DiDP同系物鄰苯二甲酸二異辛酯可通過氧化應激造成肝腎損傷。本研究用腎功能指標UREA、CREA來反映DiDP對小鼠腎組織的影響,明確了DiDP暴露可影響腎組織ROS、MDA、GSH和8-OHdG含量的變化,中、高劑量(≥ 15 mg/kg)的DiDP暴露均可造成小鼠腎組織的形態學損傷,而Vti E可在一定程度上降低DiDP造成的腎損傷,提示氧化應激可能介導了DiDP誘導小鼠腎損傷的毒理學過程。

CREA和UREA主要通過腎臟進行代謝,CREA直接反映腎小球濾過情況,而UREA間接反映腎小球濾過情況;腎實質受損傷時,CREA和UREA含量升高,腎小球重吸收功能下降,故二者是反映腎功能的重要指標[17]。本研究結果提示較高劑量的DiDP(≥ 15mg/kg)暴露可對小鼠腎功能造成一定程度的損害,這一結果與Julia等[18]的研究結果相一致。

本實驗結果提供了DiDP引起腎臟組織病理學變化的證據。在150 mg/kg DiDP暴露劑量下,腎組織病理切片可觀察到腎小管間隙明顯縮小,腎小球上皮細胞極度水腫。DiDP不同劑量組均可見不同程度的病理學損傷,且隨著DiDP暴露劑量的升高,小鼠腎組織的病理損傷程度越明顯,給予Vit E后,病理學改變得到一定程度的緩解,提示DiDP暴露所導致的小鼠腎損傷機制可能為氧化損傷,Vit E的抗氧化作用可改善DiDP所致的腎損傷。

ROS、MDA、GSH、8-OHdG是氧化應激反應的重要觀測指標。研究表明,ROS的產生和抗氧化防御之間的不平衡會引起氧化應激,導致ROS對細胞的損害[19]。氧化應激進一步導致GSH耗竭、脂質過氧化、膜損傷、DNA鏈斷裂以及蛋白酶、核酸酶和蛋白激酶的激活。本研究中隨著DiDP暴露劑量的增加,腎組織的ROS、MDA和8-OHdG含量逐漸上升,GSH水平逐漸降低,這表明DiDP增加了各種組織和細胞的氧化應激水平和/或導致氧化損傷。

近年來相關研究結果證明,Vit E作為體內重要的抗氧化物質,在保護動物機體損傷、維持組織基本結構穩定等方面作用顯著[20];另一方面,Vit E對氧化應激以及有害物質誘導的動物機體損傷具有保護作用。本研究中,Vit E處理組的ROS、MDA、8-OHdG等氧化應激指標呈下降趨勢而GSH呈上升趨勢,進一步證明DiDP所致的機體腎損傷機制可能與氧化應激有關。

由于本研究只是初步探討了不同劑量的DiDP對雄性Balb/c小鼠腎臟的影響,以及可能的參與機制如氧化應激通路,至于DiDP導致機體損傷是否同時存在其他分子機制還有待進一步研究。綜上,較高劑量的DiDP(≥ 15 mg/kg)可誘導小鼠腎組織產生過量ROS,破壞機體氧化與抗氧化平衡,使小鼠腎組織細胞抗氧化能力下降,繼而造成腎組織的氧化損傷。而Vit E作為抗氧化劑,可通過拮抗ROS的產生,在一定程度上緩解DiDP所致的腎損傷,提示氧化應激可能是DiDP導致腎損傷的關鍵機制之一。

圖 1

各實驗組小鼠腎組織的病理學觀察結果(×400,HE染色)

Figure 1

Pathological presentation of renal tissues of mice in different groups (×400, HE staining)

[注]藍色箭頭為腎小球,黃色箭頭為腎小管;Δ為紅細胞,▲為水腫。A:空白對照;B~E:0.15、1.5、15、150 mg/kg DiDP;F:100 mg/kg Vit E;G:150mg/kg DiDP+100mg/kg Vit E。 [Note] The blue arrow is renal glomerulus, and the yellow arrow is renal tubule; Δis red cell, ▲ is edema. A: Control; B-E: 0.15, 1.5, 15, 150mg/kg DiDP; F: 100mg/kg Vit E; G: 150mg/kg DiDP+100mg/kg Vit E.
圖 2

各實驗組小鼠血清CREA(A)和UREA(B)含量(n=7)

Figure 2

Serum CREA (A) and UREA (B) levels of mice in different groups

[注]與空白對照組比較,*:P< 0.05;**:P< 0.01。與聯合處理組比較,#:P < 0.05;##:P < 0.01。1:空白對照;2~5:0.15、1.5、15、150mg/kg DiDP;6:100mg/kg Vit E;7:150mg/kg DiDP+100mg/kg Vit E。 [Note] Compared with the control group, *: P<0.05; **: P<0.01. Compared with the 150 mg/kg DiDP+100 mg/kg Vit E group, #: P < 0.05; ##: P < 0.01. 1: Control; 2-5: 0.15, 1.5, 15, 150 mg/kg DiDP; 6: 100 mg/kg Vit E; 7: 150mg/kg DiDP+100mg/kg Vit E.
圖 3

各實驗組小鼠腎ROS(A)、MDA(B)、GSH(C)和8-OHdG(D)含量(n=7)

Figure 3

ROS (A), MDA(B), GSH (C), and 8-OHdG (D) levels in renal tissues of mice in different groups

[注]與空白對照組比較,*:P < 0.05;**:P < 0.01。與聯合處理組比較,#:P < 0.05;##:P < 0.01。1:空白對照;2~5:0.15、1.5、15、150 mg/kg DiDP;6:100mg/kg Vit E;7:150mg/kg DiDP+100mg/kg Vit E。 [Note] Compared with the control group, *: P < 0.05; **: P < 0.01. Compared with the 150 mg/kg DiDP + 100 mg/kg Vit E group, #: P < 0.05; ##: P < 0.01. 1: Control; 2-5: 0.15, 1.5, 15, 150mg/kg DiDP; 6: 100mg/kg Vit E; 7: 150mg/kg DiDP+100mg/kg Vit E.

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[作者簡介]

[收稿日期] 2019-06-19

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