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2020, 37(1):15-22.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.19506

極端氣溫與早產關系的流行病學研究進展


1. 中山大學公共衛生學院衛生管理學系, 廣東 廣州 510085 ;
2. 南方醫科大學皮膚病醫院性病預防控制科, 廣東 廣州 510096

收稿日期: 2019-07-25;  錄用日期:2019-01-30;  發布日期: 2020-02-14

基金項目: 國家重點研發計劃(2018YFA0606200)

通信作者: 黃存瑞, Email: [email protected]  

作者簡介:

李暢暢(1987-), 女, 博士, 講師; E-mail:[email protected]

利益沖突??無申報

早產引起的并發癥是導致新生兒及5歲以下兒童死亡的首要原因。流行病學研究表明,孕婦在妊娠期暴露于極端氣溫可能增加早產的風險,但不同極端氣溫類型(高溫、低溫、溫度變化)與早產之間的關系尚不明確。在氣候變化背景下,未來發生極端氣溫事件的頻率和強度均會增加,亟須闡明妊娠期內極端氣溫暴露對早產的影響及其作用路徑,從而為科學指導孕婦預防極端氣溫的危害提供依據。本文通過系統回顧高溫、低溫、溫度變化與早產關系的流行病學研究,發現當前的研究主要關注極端高溫對早產的影響,妊娠期內極端高溫(>日均氣溫P90)暴露可增加孕婦發生早產的風險,且高溫效應受暴露孕周、區域氣候條件和孕婦健康狀況等因素影響。極端低溫(<日均氣溫P10)和溫度變化暴露與早產的研究證據有限,且研究結論尚不一致。未來研究應進一步加強極端氣溫與早產關系的研究,并評估不同孕周、不同氣候區域,以及不同人群中各類型極端氣溫與早產的暴露-反應關系模式差異,闡明極端氣溫誘發早產的影響機制,為臨床上開展干預,降低早產風險提供依據。

關鍵詞: 極端氣溫;  氣候變化;  早產;  暴露-反應關系;  生物學機制 

早產(< 37孕周)引起的并發癥是導致新生兒與5歲以下兒童死亡的首要原因[1]。與足月產兒相比,早產兒患傷殘以及成年期患慢性非傳染性疾?。ㄈ绺哐獕海┑娘L險更高,給家庭和社會帶來沉重的疾病負擔[2-4]。早產病因復雜,遺傳、環境、感染、行為等因素均可增加早產的風險[4]。人群流行病學研究發現,妊娠期極端氣溫暴露與早產的發生密切相關[5-15],例如:澳大利亞[5]和中國廣州[9]的研究證據顯示,氣溫與早產發生的關系呈“U”型。在氣候變化背景下,極端氣溫事件發生的頻率和強度都將持續增加,并對人群健康產生重要影響。研究表明,高溫熱浪、低溫寒潮、溫度變化加劇可增加人群死亡、發病的風險[16-17]。孕產婦是氣候變化的脆弱人群[18],受極端氣溫的影響大,需要針對性地制定適應性措施以降低極端氣溫的危害。闡明極端氣溫與早產關系是科學制定適應性策略,預防極端氣溫危害的基礎。

近年來,全球極端氣溫與早產關系的人群流行病學證據逐漸增多,尤其是在歐美國家[6, 8, 10, 12, 14, 19-25]、澳大利亞[5, 11]和中國[7, 9, 13, 15, 26],研究的極端氣溫事件包括高溫[5-15, 19-25, 27]、低溫[6-7, 9, 13, 19-20, 22-24]與溫度變化[26-27]。但不同研究中對同一極端氣溫的定義不一致,例如:高溫研究中,Auger等[21]將當日溫度絕對值大于或等于32℃定義為高溫,Wang等[11]將當日氣溫高于研究時間段氣溫的P90、P98P99定義為高溫;另外,研究設計也有所不同,且同一類型研究的結論也不一致,常見的研究設計有“時間-事件”研究[5, 9-11, 14, 21, 23]、時間序列研究[12-13, 18-20, 22]、時間分層的病例-交叉研究[6, 8, 25]和病例對照研究[6-7, 15]。瑞典的時間序列研究[19]發現即使是中高溫(大于日均氣溫P75)暴露也會增加早產的風險,但中國深圳[13]的時間序列研究未發現高溫(大于日均氣溫P95)對早產風險的影響??偠灾?,極端氣溫事件與早產的關系仍不明確,科學界尚不清楚導致早產風險增加的極端氣溫事件類型以及影響極端氣溫與早產關系的因素。

為闡明極端氣溫與早產關系的研究現狀,本研究檢索了PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據庫2019年6月之前收錄的有關極端氣溫與早產的中英文文獻,系統回顧了高溫、低溫、溫度變化與早產關系的流行病學研究證據,并對妊娠期極端氣溫暴露導致早產風險的生物學機制進行綜述,旨在為未來研究提供方向與思路,同時為臨床上開展圍生期婦幼保健提供科學依據。

1   孕期極端氣溫暴露與早產的關聯

目前,全球有關極端氣溫與早產的研究主要關注高溫、低溫和溫度變化的研究證據有限,各研究間極端氣溫的定義和閾值標準不同,觀測暴露的時點和時長也不相同?,F有研究信息主要見表 1。

表1

極端氣溫與早產關系的流行病學研究證據

Table1.

Summary of existing epidemiological studies on ambient temperature extremes and preterm birth

1.1   高溫與早產

高溫對早產的影響研究最早,也最為受到關注[5-15, 19-25, 27]。Yackerson等[27]最早在以色列開展的時間序列研究發現,當日早產數與前一個月的日均最高氣溫相關(回歸系數=-0.09,標準誤=0.03,P=0.008)。隨后瑞典的時間序列研究[19]發現,中高溫(>日均氣溫P75)暴露會增加早產的風險,暴露滯后26d時早產風險達到最高,與年均氣溫(7.7℃)相比,中高溫暴露后早產風險增加5%[RR及其95% CI:1.05(1.00~ 1.11)];尤其是在夏季,中高溫暴露30 d后早產的累積風險增加150%(RR=2.5,95% CI:1.02~6.15)。Wang等[11]在澳大利亞開展的病例對照研究發現,持續高溫(熱浪)暴露的效應隨著溫度閾值上升而升高,受高溫持續天數的影響不大,例如:分娩前1周中,持續4 d且當日最高氣溫超過P98的熱浪效應最大(HR=2.00,95% CI:1.37~2.91)。中國的“時間-事件”研究證據顯示:妊娠期高溫暴露主要影響 < 32孕周的早產和32~34孕周的中度輕型早產,與當地氣溫中位數(24.4℃)相比,孕晚期每4周的平均氣溫超過極高溫(>P99,31.9℃)時,21~32孕周、32~34孕周早產的風險分別增加45%(HR=1.45,95% CI:1.15~1.83)、29%(HR=1.29,95% CI:1.08~1.54)[9];美國的時間分層的病例-交叉研究發現,在暖季,分娩前1周高溫暴露會增加所有胎齡早產的風險,當周日均氣溫每上升5°F, < 34孕周早產和34~36孕周早產的風險分別上升16%(OR=1.16,95% CI:1.12~1.19)和12%(OR=1.12,95% CI:1.10~1.15)[6];澳大利亞布里斯班的研究[5]發現,與21℃相比,分娩前4周的高溫(27℃)暴露后28~36孕周早產的風險增加20%。另外,加拿大的“時間-事件”研究[21]發現,高溫不會增加早產的風險,但是會增加早期足月產(37~38孕周)的風險。雖然大量研究報告了妊娠期高溫(27℃)暴露會增加早產風險[6-7, 9],但中國深圳的研究[13]顯示分娩前30 d有高溫暴露可降低早產的風險,例如與中位氣溫(24.5℃)相比,高溫暴露滯后30 d里,早產的風險累積降低31%(RR累積30d=0.69,95%CI:0.60~0.80);德國的時間序列研究[24]發現高溫與早產的關聯無統計學意義。

1.2   低溫與早產

全球極端天氣的疾病負擔研究表明:低溫仍然是影響人群健康的首要危害因素[16],但目前有關低溫與早產的研究較少,而且研究結論不一致。來自中國廣州的“時間-事件”研究[9]和深圳的時間序列研究[13]、瑞典烏普薩拉的“時間-事件”研究[23]、美國的病例對照研究[6]均表明妊娠期低溫暴露會增加早產的風險。例如:中國廣州的研究證據顯示,29孕周后,當周日均氣溫低于P5(11.2℃)時,早產的風險增加(HR=1.10,95% CI:1.06~1.14),低于P1(7.6 ℃)時早產風險更高(HR=1.14,95% CI:1.09~1.20)[9]。除急性效應之外,Ha等的病例對照研究[6]進一步分析孕早期、孕中期、分娩前1周低溫暴露與早產的關系發現,僅孕早期(1~7孕周)低溫(<P10)暴露會增加早產的風險,與P10~P90溫度相比,低溫條件下早期早產(< 34孕周)和晚期早產(34~36孕周)的RR分別為1.20(95% CI:1.11~1.30)和1.09(95% CI:1.04~1.15)。但斯德哥爾摩[19]、西班牙[20]、意大利[22]的時間序列研究顯示低溫與早產之間的關聯無統計學意義,中國的多中心研究證據表明孕前3個月和第1~7孕周低溫暴露不僅不會增加早產風險,還會降低高溫地區孕婦發生早產的風險(OR孕前3個月=0.78,95% CI:0.73~0.83)(OR1~7孕周= 0.85,95% CI:0.80~0.91)[7]。尚無研究評估持續性低溫(寒潮)與早產的關聯。

1.3   溫度變化與早產

除了高溫和低溫以外,近期流行病學研究證據表明人體的機能和行為難以快速應對溫度的改變,溫度變化(包括溫度日較差和隔日平均溫差)也會影響人體健康[17, 28-29]。溫度日較差為當日最高溫度與當日最低溫度的差值;隔日平均溫差為當日平均溫度與前一日平均溫度的差值。目前,有關溫度變化與早產的研究證據很少,僅中國[26]和以色列[27]的研究評估了溫度日較差對早產的影響,尚無研究評估隔日平均溫差對早產的影響。以色列的時間序列研究[27],發現分娩前3 d的溫度日較差增大與當日早產發生數上升有關(回歸系數=0.9,標準誤=0.3,P=0.003)。中國武漢的回顧性隊列研究發現,控制每日平均溫度、濕度、孕婦社會經濟學特征和身體健康狀況后,分娩前第2周每日平均溫度日較差每增加1℃,早產的風險上升5.4%(OR=1.054,95%CI:1.006~1.104)[26]。

2   孕期極端氣溫暴露與早產關聯的主要影響因素

2.1   暴露時點

目前,尚無研究專門評估不同暴露時點極端氣溫與早產關系的關聯是否存在不同,尚不明確極端氣溫暴露增加早產風險的窗口期,以及風險最大的敏感窗口期。中國、歐洲、美國的研究發現在孕前3個月、孕早期、孕中期或部分特定孕周,極端氣溫暴露會增加早產風險,但風險最大的窗口期不一致[6-7, 14]。中國的多中心研究證據表明,在高溫地區,孕婦在孕前3個月和妊娠期內高溫(>日均氣溫P95)暴露均會增加早產的風險,其中孕前3個月高溫(>日均氣溫P95)暴露的風險更大(孕前3個月:OR=1.23,95% CI:1.17~1.30;孕早期:OR=1.11,95% CI:1.05~1.17;孕中期:OR=1.11,95% CI:1.05~1.17)[7]。歐洲的多中心研究發現,全孕期、孕早期、孕中期3個窗口期里,孕早期高溫對早產的影響最大,該窗口期里平均氣溫在10℃以下時,氣溫每上升1℃早產的風險上升3%(OR=1.03,95% CI:1.01~1.04)[14]。美國的研究進一步發現,僅第1~7孕周(RR=1.11,95% CI:1.01~1.21)、第15~21孕周(RR=1.18,95% CI:1.01~1.21)的高溫(>日均氣溫的P90)暴露,以及第1~7孕周(< 34孕周早產:RR=1.20,95%CI:1.11~1.30;34~36孕周早產:RR=1.09,95%CI:1.04~1.15)的低溫(< 日均氣溫的P10)暴露會增加早產的風險;冷季分娩的孕婦分娩前1周日均氣溫每上升5°F,早產的風險下降4%~5%,提示低溫可能增加早產風險[6]。但孕晚期采用的是病例交叉分析,分析方法與其他窗口期不同,因此極端氣溫的效應不能直接與其他窗口期進行比較。

2.2   人群易感性

研究區域的氣候特征和人群易感性是影響極端氣溫對人群健康效應的主要因素:同樣,極端氣溫與早產的研究證據也表明,不同氣候條件和不同人群中,高溫或低溫暴露對早產的效應類型(危險或保護)以及效應值存在差異;但區域以及孕婦個人特征修飾氣溫與早產暴露-反應關系的研究證據還很少。中國的多中心研究發現,在高溫地區孕前3個月、第1~7孕周、第8~14孕周、第15~21孕周高溫(>日均氣溫P95)暴露早產的風險分別增加23%、11%、15%和11%,但在低溫地區高溫與早產之間的關聯無統計學意義;中溫地區僅分娩前4周高溫暴露會增加早產風險(OR=1.16,95% CI:1.10~1.22);低溫、中溫地區孕前3個月、第1~7孕周低溫(< 日均氣溫P5)暴露與早產的關聯無統計學意義;但高溫地區,孕前3個月和第1~7孕周低溫暴露后早產風險分別降低22%(OR=0.78,95% CI:0.73~0.83)和15%(OR=0.85,95% CI:0.80~0.91)[7];該研究結果提示區域氣候條件可能影響人群對極端氣溫的反應程度,導致不同區域極端氣溫與早產的關系存在差異。此外,美國和中國的研究證據還發現,年齡、種族以及身體健康狀況也會影響極端氣溫對早產的影響。例如:美國的研究顯示氣溫每上升5.6℃,年輕(< 20歲)孕婦、黑人、亞洲人群中早產的風險分別增加14%(95% CI:6.6%~22.0%)、14.9%(95% CI:5.0%~25.8%)、10.2%(95% CI:2.0%~-19.1%),其風險高于>35歲年齡組(11.0%)、白種人(6.6%),且差異有統計學意義[8]。Wu等[26]的研究比較不同年齡、不同身體質量指數水平以及不同季節分娩的人群,暴露溫度日較差與早產的風險差異,各亞組暴露日較差與早產風險的OR值如下:OR≥ 20 kg/m2=1.104,95% CI:1.036~1.176;OR< 20 kg/m2= 0.997,95%CI:0.931~1.308;OR ≥ 28歲= 1.075,95%CI:1.001~1.154;OR< 28歲 =1.037,95% CI:0.975~1.103;OR冷季 =1.100,95% CI:1.033~1.171;OR暖季 =1.036,95%CI:0.956~1.123。

3   極端氣溫誘發早產的生物學機制

研究發現,高溫和低溫環境暴露與孕婦宮縮、宮內羊水量減少以及子宮血流速度減慢相關。例如:Khamis等[30]的小樣本人群研究發現,孕婦暴露高溫后,宮縮水平明顯增加,子宮活動力從暴露前的37.35蒙得維的亞單位(Montevideo unit,MU)上升至62.21 MU;Stan等[31]發現,高溫導致脫水后,子宮血液流動減慢,并引起垂體分泌催產素;來自巴黎的研究(n=42)提示,羊水量受環境溫度影響,羊水過少與熱浪暴露有關[32]。20世紀90年代的研究發現:孕產婦在接觸冷水后,子宮動脈的血流速度會減慢[33-34]。近期Sim?i?等[35]通過動物實驗發現,大馬哈魚胚胎期暴露于高溫后,胚胎的氧消耗和新陳代謝率增加,且這種效應在胚胎早期更明顯,發眼卵期的氧消耗是前3個月幼體期的6.29倍,新陳代謝率是前三個月幼體期的2倍。

早產機制學說認為:氧化應激可以引起孕婦及胎盤的內皮細胞功能受損,誘發妊娠期并發癥(子癇前期和子癇)[36];應激條件下子宮血流速度的減慢會促使孕婦垂體分泌前列腺素,前列腺素一方面可以促進宮縮和宮頸成熟,引起早產,另一方面可以使胎盤中的催產素受體增加,促進胎膜早破,引起早產[37];羊水中存在多種細胞因子,具有抗感染能力,羊水量減少可導致細胞因子丟失,導致羊水抗感染能力減弱,加重宮內感染,從而引起胎膜早破[38]。

美國的人群流行病學研究證據發現:分娩前1周平均氣溫每上升1 ℃,未足月胎膜早破的風險增加5%(95% CI:3%~6%)[39-40]。Beltran[41]的系統綜述結果顯示雖然暖季和冷季里溫度與早產的關聯均無統計學意義,但研究結果提示暖季懷孕的孕婦發生子癇前期的風險更高,例如:6月懷孕的女性患子癇前期的風險為1.33(95% CI:0.78~2.27),而12月懷孕的女性患子癇前期的風險為1.06(95% CI:0.84~1.33)。高溫低濕月份分娩的孕婦妊娠期高血壓發生率更高,在相同濕度條件下,6月分娩的孕婦妊娠期高血壓患病率是3月的1.77倍(66.4/37.6)[36]。上述研究證據提示極端氣溫可通過影響胎膜早破、妊娠期并發癥、分娩發生等早產誘因引起早產,但目前尚無有關極端氣溫-早產誘因-早產機制路徑的直接證據。

4   總結

在全球氣候變化背景下,極端氣溫對早產影響的研究已逐漸受到學術界重視,但極端氣溫暴露影響早產的生物學機制仍然不明,全球高溫、低溫與早產暴露-反應關系的研究結論尚不一致,低溫、溫度變化與早產的研究證據很缺乏,仍需要進一步積累流行病學證據,闡明不同氣候區域、不同個體特征孕婦、不同暴露窗口期極端氣溫對早產影響。

已有的流行病學研究存在研究方法局限,研究結論可能存在偏倚。①暴露測量標準不統一:當前研究中極端氣溫的定義不同,而且測量極端氣溫暴露的窗口期不一致,一方面可能因暴露測量不全引起效應漏估導致研究結果存在測量偏倚,另一方面可能因各暴露時點孕婦的敏感性不同而引起極端氣溫致早產的風險不同;②暴露估計不準確:極端環境氣溫暴露量受個人行為模式(例如:戶外暴露時點及時長)、溫度調節措施使用(例如:空調)等個人因素影響,當前研究氣溫的數據來源均為氣象監測數據,根據分娩日期和個人地址估算個體暴露,未考慮個人行為模式以及溫度調節設備使用情況,可能引起錯分偏倚,從而掩蓋極端溫度的效應;③研究設計以時間序列研究為主,研究結果可能存在生態學謬誤。

為進一步闡明妊娠期內極端氣溫暴露對早產的影響,科學指導臨床上制定極端氣溫適應性策略以預防早產,建議未來的研究中注意以下幾方面:首先,采用個體研究設計,減少生態學謬誤,提升研究證據質量,尤其是需要考慮妊娠期環境暴露的時變性,以及早產是時間和事件雙重維度的研究結局,建議使用“時間-事件”研究設計;第二,全面測量孕前、孕期內各窗口期暴露的極端氣溫,收集個人行為模式和地理定位信息,借助數學模型等方法提升暴露估計精確度,從而提升研究證據的可靠性和可比性;第三,基于多地區的數據源進一步完善高溫、低溫、溫度變化與早產的暴露-反應關系證據,闡明不同區域、不同人群間極端氣溫與早產的關系模式,以識別影響早產的極端氣溫事件,以及對極端氣溫事件更敏感的脆弱地區和脆弱人群;最后,建立孕產婦-胎兒的前瞻性隊列,觀測極端氣溫暴露對孕婦、胎兒、宮腔環境的影響,以驗證極端氣溫引起早產的影響機制并識別敏感窗口期。

表1

極端氣溫與早產關系的流行病學研究證據

Table 1

Summary of existing epidemiological studies on ambient temperature extremes and preterm birth

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[基金項目] 國家重點研發計劃(2018YFA0606200)

[作者簡介]

[收稿日期] 2019-07-25

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極端氣溫與早產關系的流行病學研究進展

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