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2020, 37(8):821-825.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.20062

致血睪屏障損傷的化學物及其作用機制研究進展


復旦大學公共衛生學院, 教育部公共衛生安全重點實驗室, 上海 200032

收稿日期: 2020-02-18;  錄用日期:2020-07-07;  發布日期: 2020-09-07

基金項目: 國家自然科學基金項目(81872643)

通信作者: 周志俊, Email: [email protected]  

作者簡介: 孫瑋奇(1995—),男,碩士生; E-mail:[email protected]

利益沖突??無申報

血睪屏障(BTB)是哺乳動物體內最牢固的血液-組織屏障之一,其特殊的結構使其能夠防止精子作為抗原的自身免疫反應,阻止有害物質進入曲細精管,其創造的穩定生精內環境對于維持雄性正常生殖功能至關重要。有關BTB的研究在雄性生殖毒理學領域屬于前沿熱點。關注可致BTB損傷的化學物及其作用機制對于研究外源性化學物誘導的雄性生殖損傷具有重要意義,可為預防外源性化學物所致雄性生殖損害以及新型避孕藥物的研發提供理論依據。本文介紹了BTB的結構組成、生理功能及其在生精過程中維持內環境穩定時的動態變化,回顧了可引起BTB損傷的化學物種類及其毒作用特點,總結了化學物致BTB損傷的可能機制,并基于以上內容指出了現有研究中存在的不足及未來研究的方向,旨在為后續研究提供科學理論基礎及更多開創性思路。

關鍵詞: 血睪屏障;  雄性生殖;  化學物;  損傷機制 

血睪屏障(blood-testis barrier,BTB)是位于生精小管上皮支持細胞(sertoli cell,SC)間的特殊血液-組織屏障,是哺乳動物體內最牢固的血液-組織屏障之一。雄性生殖功能的維持依賴于精子的大量生成,而BTB特殊的結構及不間斷有序解聚和重組的動態變化過程使得它能夠在生精過程中始終發揮重要的屏障作用,可以防止精子作為抗原外逸進入血液循環從而引起自身免疫反應,并且能夠有效阻止有害物質進入曲細精管干擾精子發生,始終提供一個特殊穩定的生精內環境,這些作用對于精子的發生十分必要[1-2]。如果BTB出現連接蛋白表達異常等情況,使其結構或(和)功能發生損傷,精原細胞將極有可能不能發生分化或減數分裂,并最終導致雄性生殖損傷[3]。在雄性生殖毒理學領域中有關BTB的研究屬于前沿熱點,BTB自身生理作用及其可能的損傷機制是研究的主要方向,而在外源性化學物誘導的雄性生殖損傷中,BTB損傷及其調控機制更是重要的研究內容,可為預防和控制外源性化學物對人類、動物的雄性生殖損害以及新型避孕藥物的研發提供重要理論依據。

1   BTB的結構與功能

1.1   BTB的結構組成

BTB將生精上皮從結構上分為基底室和近腔室,在分子水平上其由緊密連接(tight junction,TJ)、錨定連接(anchoring junction,AJ)、縫隙連接(gap junction,GJ)和外質特化(ectoplasmic specialization,ES)等各種連接復合體共同形成連續不離散的屏障結構。這些連接復合體維持著BTB的完整性,參與多種生理過程[3-4]。構成BTB的各種細胞連接呈特征性的微絲束分布,纖維型肌動蛋白絲(fibrous actin,F-actin)垂直于生精上皮內相鄰的支持細胞膜,使BTB的細胞連接較其他生理屏障具有更強的黏附力。同時,銜接蛋白如閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludin-1,ZO-1)、β-連環蛋白等,作為BTB的重要組成成分,具有協助細胞黏附的作用[1, 5]。圖 1展示了BTB的相對位置及結構組成[3]。

圖 1

血睪屏障的相對位置及結構組成[3]

Figure1.

The relative position and structure of blood-testis barrier[3]

1.2   BTB在生精過程中的生理功能

BTB在精子發生過程中起著防止自身免疫反應和阻止有害物進入曲細精管的屏障作用,為生精過程提供了特殊的穩定內環境[1-2]。精原細胞在基底室經一系列有絲分裂和減數分裂轉化為精細胞,之后分化為具有高度特異性的細長精子,最后在近腔室進入排精階段。BTB在此過程中一方面要保證生精細胞的順利通過,一方面又要保證其屏障作用持續發揮、不間斷,故其呈現周期性開放,在生精細胞穿越生精上皮及精子釋放進入生精小管腔的過程中,連接復合體相互作用、有序協調,經歷一系列解聚和重組,為生精細胞運輸和精子生成的有序進行提供微環境保障?;谛螒B學的研究認為,為保持BTB在生精過程中的完整性,在初級精母細胞運輸中,其后方新BTB的形成早于前方舊BTB的完全解聚。生精過程中,基質金屬蛋白(matrix metalloprotei-nase,MMP)-2作用使頂端ES產生具有誘導BTB重組生物活性的層黏連蛋白片段,由肌動蛋白結合蛋白、支鏈肌動蛋白聚合蛋白以及多種信號蛋白的時空表達變化介導重組,且通過MMP-9作用生成的可溶性細胞間黏附分子也同樣具有促進BTB重組的作用。這些變化的綜合結果是導致F-actin網絡的重組,肌動蛋白絲束從“束狀”變為“分支/非束狀”構型,從而破壞TJ、基底ES和GJ的功能,并促進胞吞介導的蛋白質運輸,致使初級精母細胞前方的舊BTB解聚。與此同時,肌動蛋白絲束從“束狀”變為“分支/非束狀”構型、胞吞轉運和循環也促進位于基底區域的新BTB的形成。正是通過這種機制,在初級精母細胞的轉運過程中BTB這一特殊屏障的完整性始終得以維持[3-4, 6-7]。

2   引起BTB損傷的化學物

2.1   細顆粒物

多項研究表明細顆粒物(fine particulate matter,PM2.5)暴露可致BTB損傷[8-10]。城市PM2.5暴露可通過過度活性氧(reactive oxygen species,ROS)介導的自噬作用破壞BTB完整性:暴露于含SO42-(15.6%)、NO3-(0.4%)、NH4 +(1.9%)、Ca(2.7%)、K(2.4%)等的PM2.5后,大鼠睪丸中血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)表達明顯升高,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)明顯降低,TJ、GJ蛋白表達明顯下調,同時伴有自噬降解受損導致的自噬體積累[8, 10]。還有研究表明,PM2.5 [有機碳和碳元素平均質量分數分別為(222.27±35.55)mg·g-1和(47.97±42.46)mg·g-1,無機元素中S、Si、K、Fe含量最高,總多環芳烴質量分數為(1 042.80±474.76)μg·g-1]可通過激活轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β3/p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路及降低睪丸激素(睪酮、黃體生成素)分泌水平,抑制BTB相關蛋白(N-Cadherin、Occludin、Claudin-11、Cx43)的表達,導致BTB受損[9]。

2.2   農藥

吡咯烷酮類除草劑氟咯草酮(fluorochloridone,FLC)可以擾亂BTB結構與功能。其可通過ROS和胞內鈣介導的細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2活化導致SC凋亡[11],FLC處理后的大鼠BTB完整性受損,F-actin、Claudin-11、肌動蛋白相關蛋白3(actin-related protein 3,Arp3)表達下降;同時,暴露于FLC后,SC屏障滲透性發生改變,BTB相關蛋白表達呈劑量、時間依賴性下降。有意思的是,暴露于FLC后,SC中Arp3的表達明顯降低,且通過誘導其過表達可使SC屏障和F-actin的不良變化得到緩解[12],這與氟化鈉處理后Arp3表達升高的結果[4]并不一致,其原因還有待進一步探討。有機磷農藥甲胺磷也可導致BTB的損傷,其機制可能是通過與TJ蛋白ZO-2形成共價鍵,使其特異性定位改變而致使BTB開放,影響其功能[13]。

2.3   氟化物

有機和無機氟化物暴露均可能導致BTB損傷。除上述提到的FLC外,全氟辛烷磺?;衔铮╬erfluorooctane sulfonate,PFOS)可通過p38 MAPK/激活轉錄因子2(activating transcription factor 2,ATF2)/MMP-9信號通路下調連接蛋白,從而破壞BTB。體內實驗證實PFOS劑量依賴性地增加了BTB通透性、p38/ATF2磷酸化水平以及MMP-9表達,同時降低了Occludin和Cx43的表達;體外實驗中,PFOS時間依賴性地增加了以SC為基礎的BTB通透性和磷酸化p38/ATF2水平,ATF2進入細胞核且MMP-9表達/活性降低,Occludin和Cx43表達降低[14]。PFOS還可由Cx43介導,通過下調磷酸化黏著斑激酶(酪氨酸407位點)干擾F-actin和基于GJ的細胞間通訊,導致肌動蛋白調控蛋白和黏附蛋白在BTB上的定位錯誤[15]。對于這些損傷,有研究表明Cx43的過表達可以阻止GJ-細胞間通訊中斷并通過F-actin重組的方式使被破壞的TJ屏障重新封閉,修復PFOS介導的SC損傷[16]。類似的,全氟辛酸也可通過激活腫瘤壞死因子-α/p38 MAPK信號通路來破壞BTB[17]。有體內實驗證明氟化鈉可誘導白細胞介素-1α升高,從而降低F-actin的表達并使其高度分支化,同時伴有Arp3水平的升高(高劑量組),進而導致BTB結構和功能的改變[4]。

2.4   其他化學物

微囊素-亮氨酸-精氨酸(microcystin-leucinearginine,MC-LR)可引起MMP-8介導的Occludin降解,導致BTB破壞。MC-LR通過激活ERK和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)上調核c-Fos和核c-Jun,并通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B級聯增加核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)水平,c-Fos和NF-κB與MMP-8啟動子的結合促進了MMP-8基因的轉錄,從而引起Occludin的降解[18];MC-LR還可以通過Toll樣受體-4/NF-κB信號通路引起SC炎性反應,進而導致BTB損傷[19]。外源性瘦素可在體外直接降低SC中TJ相關蛋白水平,JAK激酶2/信號傳導及轉錄激活因子、PI3K和ERK通路可能參與了這一過程[20]。雙酚A對于BTB的損傷作用可能同時與MAPK信號通路[21]和通過減少雄激素受體(androgen receptor,AR)表達實現作用的雄激素信號途徑[22]有關。此外,高脂肪和高膽固醇攝入也會對BTB造成損傷,高脂肪可能通過引起AR下降導致BTB破壞[23],而高膽固醇則會影響TJ蛋白分布模式,血漿膽固醇水平的升高會引起BTB完整性受損[24]。三聚氰胺[25]、商業多氯聯苯混合物Aroclor1254[26]、鎘[27-28]等均對BTB具有損傷作用,其損傷機制可能與MAPK信號通路有關,而黃芪甲苷具有保護鎘所致BTB損傷的作用,其保護機制與抑制p38 MAPK磷酸化有關[28]??嶂Z龍可以干擾睪酮的生物合成,使其分泌水平下降,進而無法調節TJ蛋白的內化和再分配[29],睪酮其可以抑制Rab13的表達[30],Rab13又可以通過影響蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的活性,從而調節Occludin和F-actin在BTB的分布[31]。

3   化學物引起BTB損傷的可能機制

因化學物性質、暴露方式、作用特點等存在差異,化學物對于BTB的損傷作用機制十分復雜。既往研究表明,BTB損傷機制可能主要分為氧化應激途徑和雄激素信號途徑兩種。(1)氧化應激途徑[4, 8-11, 14, 17-21, 25-28]?;瘜W物直接作用于SOD、GSH-Px等,或是通過細胞因子和(或)MAPK途徑來誘導氧化應激,從而導致BTB破壞。其主要包括兩方面機制:通過影響連接蛋白轉錄的基因組效應和調控BTB連接蛋白復合體穩態的非基因組效應?;蚪M效應的一種表現為細胞因子如TGF-β2、TGF-α等的大量表達后影響下游轉錄因子(如NF-κB)的活性,從而調控連接蛋白,或細胞因子直接進入細胞核參與調控;另一種表現為經MAPK信號通路介導,使連接蛋白減少從而破壞BTB。非基因組效應表現為化學物誘導的氧化應激發生后,細胞因子大量表達,加速連接蛋白的降解,或其經PI3K介導而促進連接蛋白復合體的內吞作用。(2)雄激素信號途徑[22-23, 29]。睪丸內雄激素信號主要依賴于SC的轉導,從而參與維持BTB的結構和功能。在經典途徑中,雄激素與AR結合后,經配體綁定、熱休克蛋白釋放轉位入核,與雄激素反應元件結合,從而調控轉錄,故降低雄激素水平或敲除AR基因可致BTB破壞;此外,還可能存在除經典途徑外的其他雄激素信號途徑,其作用還有待進一步研究證明。

圖 2總結了化學物引起BTB損傷的可能機制。就化學物所致BTB損傷而言,既可能發生不同化學物存在相似損傷機制的情況,也可能出現同一化學物具有多種不同損傷機制的情況,其相關完整信號通路還有待進一步闡明。

圖 2

化學物引起血睪屏障損傷的可能機制

Figure2.

Possible mechanisms of chemical-induced blood-testis barrier damage

4   研究展望

BTB完整性對于精子的形成至關重要,也是多種外源化學物致雄性生殖損害的主要靶點。BTB創造的穩定生精內環境被破壞會導致精原細胞不能發生分化或減數分裂而導致不育,因此關注化學物所致BTB損傷及其作用機制具有重要意義。目前可致BTB損傷的化學物種類還未完全探明,已知可致BTB損傷的化學物的作用機制還未完全清楚,且不同化學物的損傷機制差異較大,多數有關BTB損傷的完整信號通路也未厘清,因此今后的研究重點可以集中于對更多環境中可能致BTB損傷的化學物種類的探索、對不同化學物致BTB損傷的機制研究以及對于完整損傷信號通路的闡釋。這些研究在預防控制外源化學物致雄性生殖損害和新型避孕藥物的研發領域具有重要意義,可為其提供科學理論基礎及更多開創性思路和科學指導。

圖 1

血睪屏障的相對位置及結構組成[3]

Figure 1

The relative position and structure of blood-testis barrier[3]

圖 2

化學物引起血睪屏障損傷的可能機制

Figure 2

Possible mechanisms of chemical-induced blood-testis barrier damage

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[基金項目] 國家自然科學基金項目(81872643)

[作者簡介]

[收稿日期] 2020-02-18

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